Evidence-Based Pharmacotherapy (тікелей аударғанда - дәлелдерге негізделген фармакотерапия) ең үздік қол жетімді мәліметтерге негізделген тиімді және сапалы емді қамтамасыз етеді. Осындай фармакотерапия дәлелерге негізделген (Evidence-Based Medicine) және алынған дәлелдерді іздестіру, салыстыру, жалпылау және таратуға бағытталған медицинаның бір саласы болып табылады және басты мақсаты нәтижесін науқастың пайдасына қолдану.

Тақырыптың Өзектілігі: Қазіргі күні жаңа әдістемелердің езінде ескі мәліметтер келтіріледі, ал кітаптарда және баяндамаларда берілген эксперттер ұсыныстары дәлелдермен нақтыланбаған [1,2,3]. Қазіргі уақытта жыл сайын 2 миллионнан астам мақаланы баспадан шығаратын, шамамен 40000 биомедициналық журналдар бар *4+. Тәжірибелі дәрігерлер және денсаулық сақтау екілдері кептеген мәліметтерді критикалық түрде бағалауға мұқтаж, осы дәлелді медицина концепциясының пайда болуына негіз болды.

Тақырыптың мақсаты: Қазіргі уақытта барлық дэрігерлердің тэжірибесіне дэлелді медицина жетістіктерін енгізу жэне дэлелді фармакотерапия саласында зерттеулерді жүргізу жэне тарату.

Фармакотерапияда дэлелдерді эртүрлі жолмен алады, оған клиникалық зерттеулер нэтижелері, науқастану жағда^ларын талдау жэне клиникалық тэжірибе кіреді. Швед кеңесінің айтуы бойынша денсаулық сақтауды бағалау технологиясымен осы жолдармен алынған дэлелдердің аSғақтылығы бойынша сапасын аныııç■айдыı, ол келесі ретпен төмендеSді:

1. рандомизирленген бақыланатын зерттеу;

2. рандомизирленбеген зерттеу бір уақытты бақылаумен;

3. рандомизирленбеген зерттеу тарихи бақылаумен;

4. когортты зерттеу;

5. «жағдаS-бағалауды» типті зерттеу;

6. қиылысқан өлшемдерді зерттеу;

7. бақылау нэтижелері;

8. жеке жағда^дарды талдау.

Бақыланатын клиникалық зрттеулерді енгізгенге дейíн фармакотерапия бірінішіден мамандардың жеке ұсыныстарын негізделген. Жеке тэжірибе гипотеза түзуге маңызды, бірақ бағалауды бұрмалаудың жоғары мүмкіндігіне жэне субъективті пікірге байланысты сандық талдаудың пайдасы аз.

Фармакотерапия туралы ақпараттар негізінен жалпылама шолуларда көрсетіледі, олардың басты кемшілігі - белгілі бір емдеу эдісінің артықшылығы жэне кемшілігі туралы адекватты емес түсініктің қалыптасу мүмкіншілігі болып табылады. Осындай бұрмалауды минимумға келтіру үшін мета-талдау деп аталатын ғылыми-жүSеленген эдіс қолданылады *5+. А^қын дамуын ол Кокрен Ассоциациясының жұмыстарында алды *6+. Мета-талдау кез-келген ғылыми зерттеулер сияқты протоколда тіркелетін 6 кезеңнен тұрадыі: талдаудың басты мақсатын анықтау; нэтижелерді бағалау эдістерін таңдау; ақпараттарды жүSеленген түрде іздеу; санды ақпараттарды жалпылау; оны статистикалық эдістер бойынша талдау; нэтижелерді интерпретациялау. ЖүSеленген шолудың мақсаты нақты анықталған болу керек, мысалы, ацикловир жақпасы герпестік зақымдаулардың дамуын тоқтата ма? Қосымша сұрақтар келесíдей болуы мүмкін: жақпа герпестік бөртпенің сақталу ұзақтығын жэне инфекция түсу қаупін азайта ма? Ацикловир герпестік инфекциясында тиімділігіне күмэн келтірмесе де, бірақ қоиылған сұрақтарға жеке жэне толық жауап беру қиын. Арине, мета-анализ кезінде басты ғана емес, сонымен бірге бірнеше қосымша (екіншілік) мақсат қояға мүмкіндік бар. Клиникалық нэтиженің өлшемін анықтау - мета-талдауды жоспарлау кезіндегі ең қиын жағда^лардың бірі. Мысалы, ацикловир жақпасымен емдеу кезінде герпестік инфекция ауырлығы түсінігіне не кіреді? Оны объективті көрсеткіштер (зақымдалу айма⅛ı) немесе субъективті көрсеткіштер (қышу, ауру сезімі) бойынша бағалау керек па? Олар жалпы бағалаумен қалаS сэйкестендİрİледİ? Бір жалпы бағалауды таңдау тиімді ма? Дерматологияда таңдауды негізінен науқастың пікіріне береді *7+, бірақ кейб¡р зерттеулерде қышу сезімінің айқындылығы дэрігермен бағаланған. Созылмалы ауруларды емдеу нэтижесін талдау кезінде тíкелей эсер тиімділігіне назар аударғанша, оның орнына аз білінетін терапияның маңызды аспекттеріне көңіл аударған жөн, мысалы, оның науқас өмірінің сапасына эсері. Сонымен бірге өмір сапасына бағалау эдістерінің ақпараттылығын тексеру қажет. Бұл үрдіс көп жұмысты қажет етеді жэне қымбат тұрадыі, бірақ тексерістен өтпеген эдістер арқылы алынған нэтижелердің тэжірибелік маңызы болмайды. Кейбір жаздайларда фармакотерапия нэтижелерін нақты бағалау қиын. Мысалы, остеопорозбен ауыратын науқастарда сүSек сыну жиілігінің төмендегенін анықтау үшін алдын алушы дэрілік заттарды ұзақ уақыт зерттеу қажет болады. Осындай жаздайда «сурогатты» тиімділік қағидаларын қолдану қызығушылығы туады, мысалы, сүSек тінінің тығыздық жэне алмасу көрсеткіштері. Бірақ олардың динамикасын емдеу тиімділігінің көрсеткіші ретінде қарастыру тек келесі жаздайда болады, егер ол емдеудің нақты клиникалық нэтижелерін сенімді болжауға мүмкіндік берген кезде ғана. Мета-талдау үшін ақпаратты іздеу тэжірибені қажет етеді. ЖүSеленген бағыттың болмауынан көптеген маңызды зерттеулер назардан тыс қалуы мүмкін. Мұқият компьятерлік іздеу кезінде де нашар индексирлеу себебінен үнемі қажетті зерттеулерді табу мүмкін емес *8+. Сондықтан компьятерлік таңдауды зерттеуді «қолмен» іздеумен, мақалаларда эдебиеттер тізімін талдаумен, сэйкес аумақтарда жұмыіс íстейтíн дэрілік заттарды өндірушілерге жэне зерттеушілерге сұраныс жасаумен толықтыру керек. Дэлелділіктің жоғары деңге^ін рандомизирленген бақыланатын зерттеулер қамтамасыз етеді, бірақ белгілі жаздайларда, мысалы, жағымсыз эсерлерді талдау кезінде ақпараттылығы көп болып - ретроспективті (жағда^-бақылау) немесе проспективті (когортты) бақыланатын зертеулер табылады. Бірақ, көптеген мета-талдаушылар дэлел ретінде тек рандомизирленген бақыланатын зерттеулердің нэтижесін ғана қолдану дұрыіс деп ойлайды *9+. Кез-келген жаздайда мақаланы мета-талдауға қосу туралы шешімді тек алдын ала анықталған қағидалар негізінде қабылдаSды *10+. Комбинирленген контрацептивтерді қолдану зияны туралы ақпарат көп қарама-қарсы ой пікір туғызды, себебі тек «жағда^-бақылау» зерттеуінің нэтижесіне ғана негізделе отырып анықталған, бірақ техникалық тұрғыдан рандомизирленген бақыланатын зерттеу көмегімен жас эйелдерде венозды тромбоз жэне эмболия сияқты сирек кездесетін жағымсыз көріністердің себебін анықтау өте қиын. Зерттеу протоколы жэне емдеу нэтижесін бағалау қағидалары алынатын сандық ақпараттың сипатын аныııçайдыı. Мета- талдау кезінде нэтижелерді қаSта тексеру қажеттілігімен байланысты мэселелер туындауы мүмкін. Мысалы, талдауға ұзақтығы 6 ай зерттеулерді қосу туралы шешім қабылдануы мүмкін, ал зерттеу туралы қорытынды баяндамада оның мерзімі «3 айдан артық» деп көрсетілуі мүмкін.

Мэліметтерді жалпылау өзіне үнемі салыстырылып жатқан зерттеулердің бағалануын қосу керек. Кейде зерттеулер санының аз болуына, олардың бір бірімен сэйкестенбеуíне жэне дурыıс айтып жеткізілмеуіне байланысты нэтижелерді жалпылау мүмкін емес болады. Мысалы, объективті (ауру ауырлығының индексі жэне зақымдану аумағы) жэне субъективті (аналогты шкала) ауру ауырлығының көрсеткіштері қолданылған псориаз зерттеулерін біріктіру мүмкін емес. Кейб¡р жаздайларда жеке анағұрлым сенімді зерттеулер басқа көптеген зерттеулерден сапа жағынан айыıрмашыıлыſыı болуы мүмкін, ол өз кезегінде олардың нэтижелерін статистикалық талдау үшін біріктруге мүмкіндік бермейд¡. Осы жаздайда мета- талдаудың саналы альтернативасы «үздік дэлелдің синтезі» болуы мүмкін *11+, сонымен бірге оны сенімді зерттеулер болмаған кезде де қолданады. Осындай жаздайларда қол жетімді зерттеулердің мұқият талдауы жүргізіледі жэне қорытынды жасауға бұрмаланбаған ақпараттардың жеткіліктілігі анықталады. Кей¡ннен жасалған қорытынды рандомизирленген бақыланатын зерттеумен тексер¡лу¡ қажет.

Жеткілікті біртекті зерттеулердің болуы олардың статистикалық біріктірілуі ақталған жэне эсерді толық бағалауға мүмкіндік беред¡. Б¡ртек¡л¡кт¡ анықтауға арналған нег¡з¡нен статистикалық күші жоғары емес тесттер бар. Егер тест біртектіліктің жоқ екенін анықтаса, онда зерттеулердің нэтижесін кезде^соқ өлшемдер ретінде қарастырады *12+. Басқа сөзбен айзданда, эр жеке зерттеудің нэтижесін жалпы эсердің көрінісі деп қарастырмаSды, керісінше, зерттеулерде бірнеше бір-бірінен ерекшеленет¡н эсерлер зерттелген¡ туралы болжам жасайды. Әртектілік таңдау қағидиларының, протоколдардың жэне т.б. эртүрлі болуына негізделуі мүмкін. Жеке зерттеулер арасында айĶыıн өзгешеліктердің себебін анықтау қажет. Мэліметтерді біріктірудің статистикалық эдістері көп жэне эртүрлі, ал оларды таңдау қол жетімді көрсеткіштердің (дихотомиялық, реттік немесе үздіксіз) сипаттамасына тэуелді *12+. Өмір сүрушілік туралы *13+, мөлшер-эсер тэуелд¡л¡г¡ туралы *14+, диагностикалық тесттер ақпараттылығы *15+ туралы мэл¡меттерд¡ б¡р¡кт¡рет¡н эд¡стер бар. Мета-талдауды бар мэліметтерді жалпылау үшін жэне оқырмандарға оны түсінікті тілмен тарату үшін жүргізеді. Өкінішке орай, мүмкіндіктерді немесе қауіптің ара қатынасы (оđđй гаţ¡о) сияқты интерпретациялау үшін аса қиын статискалық көрсеткіштерді жиі қолдану қажеттілігі туады. Осы жаздайларда кескінді суреттер көмекке келед¡ *16+. Мэл¡меттерге интерпретация жасауға альтернативт¡ жолдар бар; ^лайлы қағидалардың б¡р¡ болып 1 жағымды нэтиже алу немесе 1 жағымсыз нэтижеың алдын алу үшн емдеу қажет науқастар саны жатады. Оны жеке 1 жэне қауіптің абсолятт¡ тθмендеуі сияқты есептеп шығарады *17+. Мысалы, клиникалық зерттеуде емдеу А 30% науқастың жазылуына, ал емдеу Б 10% науқастың жазылуына алып келд¡. Сонымен, қауіптің абсолятт¡ тθмендеуі 30 - 10 = 20% ( немесе 0,2) Ķурайды, ал осы көрсетыш 1/0,2 = 5 теңестіріледі. Басқа сөзбен ай^анда, тағы 1 науқасты емдеп шығару үшн (емдеу Б салыстырғанда) емдеу А тағы 5 науқасқа жүргіз¡лу¡ қажет.

Кумулятивт¡ мета-талдау. Жаңа мэл¡меттер пайда болғанда баға жинақталуының кумулятивт¡ қисығын қуруға мүмкіндік беред¡. Осы эд¡ст¡ қолдана отырып, J.Lau жэне басқа авторлар *18+ кейде ¡р¡ зерттеулерд¡ олардың алдында к¡ш¡ зерттеулерде дэлелденген ти¡мд¡л¡к туралы п¡к¡рлермен аз ғана толықтыратынын көрсетл. Мысалы, 1977 жылға дейíн жедел миокард инфаркты кез¡нде стрептокиназа ти¡мд¡л¡г¡н дэлелдейт¡н жетк¡л¡кт¡ мэл¡меттер жиналған.

Проспективт¡ мета-талдау. Осыған дейíн басты көңіл жүрпзілген зерттеулер нэтижес¡н б¡р¡кт¡руге аударылатын. Жоспардағы зерттеулерге арналған мета-талдауды қурастыру мүмкіндіктері мақтауға ти¡ст¡, оны проспективт¡ мета-талдау деп атауға болады *19+. Осындай эд¡с ақпаратты жэне ортақ бағдарламаларды алмасу торы қурылған медицинаның кейб¡р бθлімдерінде қолданысқа ену¡ мүмын. Тэж¡рибеде проспективтí мета-талдау орнына проспективт¡-ретроспективт¡ мета-талдау жи¡ қолданылады, жаңа нэтижелерд¡ ертерек баспаға шығарылған нэтижелермен б¡р¡кт¡р¡п отырады.

Жеке мэліметтердің мета-талдауы. Клиникалық зерттеулердН баяндау жи¡ муқият жүргізілмейді, сондықтан мета-талдау алдында жеке мэлíметтердí талдау мүмкіндігінше бурмаланбаған қорытынды бағаны қамтамасыз етуш¡ ед¡. Жеке науқастардың емдеу нэтижелер¡н талдауға нег¡здеген мета- талдау жеке мэлíметтердН мета-талдауы деп аталады *20+. Осындай эд¡с, 1971 жылы айты^ан *21+, ауру тарихын алуға руқсаты бар клиникалық зерттеулер тобының мүшелерне ғана қол жет¡мд¡ болып табылады. Жақын болашақта жеке мэл¡меттерд¡ мета-талдау емдеу¡ ¡р¡масштабты орталықтандырылған қаражат қуяын қажет етет¡н нег¡зг¡ аурулармен шектелет¡н болады.

Мета-талдау артықшылығы. Мета-талдау эрт/рлí көздерден алынған мэлíметтердí ғылыми-негізделген эдíспен жалпылауға мүмкіндік беред¡, сондықтан бірқатар артықшылыққа ие болады. Нег¡з¡нен, мэл¡меттер¡ статистикалық нақты емес болған зерттеулердí бíрíктíру нақты суммарлы нэтижен¡ қамтамасыз етед¡. Жалпылау кезíнде нэтижелердщ эркелкíлíгí кəр¡нíс беру¡ мүммн, олардың себеб¡н талдау күтпеген клиникалық мэселелердН ашылуына мүмкіндік беред¡. Мысалы, белг¡л¡ б¡р емдщ тшмдглт ағзаның ерекшелíктерíне тэуелд¡ болуы мүмкн Сэйкес¡нше, осы ерекшел¡ктер тэн жеке науқастар тобына терапияның нэтижес¡н болжауға болады жэне осы гипотезаны болашақ зерттеулерде тексер¡п коруге болады. Мета-талдау кезíнде авторлар үнемі зерттеу жүргізген өз эрíптестерíмен байланысын үзбейді, нег¡зг¡ мақсаты олар жариялаған мэліметтердің кейб¡р ерекшелíктерíн анықтау немесе басқа зерттеулердí íздеу. Нэтижес¡нде ақпараттық тор қуралыда, ол болашақта жекелеген жэне проспективтí мета-талдау жүзгізуді көп же^лдетедг

Мета-талдау кемшíлíктерí, бағалаудың бурмалануы. Мета- талдау кезíнде бағалаудың бурмалануының б¡рнеше себеб¡ бар. Негíзíнен ол авторлардың алынған ^лайсыз нэтижен¡ емес, керíсíнше көбнесе ^лайлы нэтижелерд¡ жариялауға тырысуы. Осындай уқсас бурмалауды анықтауға жэне талдау кезíнде жояға мүмкіндік берет¡н статистикалық эд¡с усынылды *22+. Сонымен б¡рге, суммарлы бағалаудың сезíмталдыſын талдау кезíнде ^лайсыз нэтиже берген зерттеулердí бағалау қабылданған (сенíмдíлíк индекс¡), ол өз кезегíнде кез келген күтілген ^лайлы нэтижеың алдын алуға қажет болуы мүмын. Бурмаланудың басқа да мүмын себептер¡: 1) ақпараттық вдеыспң аяқталмағандығы; 2) ақпарат іздейтін ^здердí таңдау қағидаларының сэтс¡з болуы; 3) баяндау кез¡нде толық ақпаратты толық жеткíзе алмау. Дэстүрлі талдауда қателж ж¡беге себеп айтарлыщ көп кездеседí.

Əртект¡ зерттеулердí бíрíкт¡ру. Мета-талдауға қарсы п¡к¡р айтушылар оны «алма мен апельсинд¡ араластыру» деп, ал нэтижелерд¡ интерпретациялау мүлдем мүммн емес деп ойлайды *23+. БíраĶ үздж жасалған мета-талдау уқсас сыни п¡к¡рлерден алыс, себеб¡ зерттеулерд¡ таңдауда қатал қағидалардың болуын мíндеттейдí жэне бар эркелкЫктщ муқият талдауы жасалады.

Жарияланбаған мэл¡меттерд¡ қосу. Мета-талдау кез¡нде авторлар белг¡л¡к б¡р салада барлық зерттеулерд¡ - баспаға шығарылған жэне шығарылмағандарын анықтауға тырысады. Соңғылары эдíстемелíк жағынан элс¡з болуы мүммн, бíраĶ мета- талдауға қосу алдында жүргізілетін зерттеулер сапасын муқият бағалау осындай кемш¡л¡ктерд¡ жояды *24+. Алтын стандарт. Алтын стандарт деп жақсы жүргізілген жэне адекватты дизайны бар, таңдау θлшемі бар клиникалық зерттеудí есептейдí. Осыған уқсас б¡рнеше зерттеулердН бар болса мета-талдау күмэн туғызбайтын нақты нэтиже алуға мүмкіндік беред¡. Басты қиындық б¡р ¡р¡ зерттеу мен б¡рнеше к¡ш¡ зерттеулердщ нэтижес¡ арасында айырмашылы^ пайда болғанда туады. Айырмашылы^ себеб¡н толық анықтауға тырысу керек жэне ¡р¡ зерттеу нэтижес¡н қабылдауға қызығушылық тумау керек. Ұқсас айырмашылықтардың пайда болуына мысал рет¡нде келес¡ мэл¡меттерд¡ келт¡руге болады: магний сульфатын көк тамырға енг¡зу нэтижес¡нде жедел миокард инфарткпен ауыратын науқастар арасындағы θмір сүру динамикасы туралы мэл¡мет *25+. Ек¡ мета-талдау нэтижелер¡ бойынша науқастар арасында θлім көрсеткш төмендеген дэлелденген, сондықтан магний сульфат миокард инфартк емдеуде тиíмдí, қаутоз жэне арзан зат рет¡нде көп жарнамаланды. БíраĶ кейíн 58000 науқасқа жүргізілген зерттеуде (ISIS-4) магний сульфаттың ти¡мд¡л¡г¡н дэлелдей алмады. Б¡р авторлар осы жаздайды назарға алып мета-талдаудан бас тартуға дэлел рет¡нде пайдаланды, басқалары ¡р¡ масштабты рандомизирленген зерттеулердщ артықшылығына көңіл аударған, үшіншілері ¡р¡ зерттеулердщ «алтын стандартқа» сэйкес келу¡не күмэн келтíрдí. Басқа сөзбен айЛĶанда, «алтын стандартты» қолдану кезíнде де муқият болу керек. Жалпы «алтын стандарт» болмайды, тек арнайы болуы ғана мүмкн Сапаны бағалау. Жеке зерттеулердí бағалау үшм эртүрлі эд¡стер усынылды. Олардың кейб¡р т/рлерí аса қиын жэне 30 астам қағидалардың қолданылуын қажет етед¡, ол осы эд^ердщ қолданылуын шектейдí. Мета-талдау нэтижелер¡н бағалауын сапалы бөлжтерден тэуелдíлíгíн тексеру қажет *26+. Қандай да б¡р тэуелдíлíк анықталса оны интерпретациялау қажет.

Кокрен Ассоциациясы. Жүйеленген ^рсеткíштердí қурастыру - аса қиын жумыс, ол эртүрлі мамандардың бíр¡гуíн қажет етед¡. 1992 жылы J.Chalmers Кокрен Ассоциациясын нег¡з¡н салады, ол осы салада қызмет етет¡н белсенд¡ уйымта жатады *27+ жэне бүпнп күнде 3000 мүшес бар. Ассоциация ө^мен эр елдерде орналасқан жэне бíр-бíрíмен байланыơĶан орталықтарды біріктіретін торды ¡Ķурайды. Ассоциация қурамында эртүрлі клиникалық бθлімдерден (мысалы, шизофрения, инсульт немесе менструалды бузылыстар) жэне салалардан (мысалы, жалпы тэж¡рибе) немесе эд¡стемел¡к жолдардан (статистикалық эд¡с, жеке науқастар бойынша мэл¡меттер, информатика) алынған ақпаратты талдаумен жэне жалпылаумен айналысатын топтар бар. Ассоциация эр¡птест¡кке барлық ынтасы бар азаматтарды шақырады. Ассоциация мақсаты - жүйеленген жазбаларды қуруға қажет барлық рандомизирленген клиникалық зерттеулердí лркегішлң болуы, олар мэл¡меттер қорына енг¡з¡л¡п отырады жэне шағын-дисктарда таратылады [28].

Қорытынды: Медициналық ақпараттың дэстүрлі талдауы жи¡ нэтижелердН бағалауының бурмалануына алып келед¡. Күннен күнге танымалдылық алып жатқан ең ы^айлы жолы - ол мэлíметтердí статистикалық жалпылаумен жүйленген талдау (мета-талдау). Сенíмдí қорытынды жасау үшм аса муқият талдау қажет. Ең басты назарды клиникалық мэл¡меттерд¡ сыни түрде бағалау жэне таңдауға аудару керек. Муқият қурылған жүйеленген жазбалардан алынған жоғары сапалы жалпылау фармакотерапияның нег¡з¡ болып табылады.

Ноттингемда ЕВМ орталығының зерттеу¡. Фляоксетин жэне өзне қол жумсау. Көптеген зерттеуш¡лер фляоксетинмен емдеу кезінде езіне қол жүмсаудың жиілігі жоғары екенін анықтаған. Өндіруші үсынған мета-талдау нәтижесі фляоксетин және плацебо қолдану кезінде суицидалды әрекеттің жиілігі арасында айырмашылыщ болмағаны дәлел болған, бірақ біз керсеткендей, бүл нәтиже толық сенімді емес және қорытынды шешім шығаруға мүмкіндік бермейдİ *29+. Никотин жапсырмалары. Қүрамында никотин бар жапсырмалар науқастарға темекі шегуді тастауға кемектесетіні керсетілген. Никотин босау механизмі олардың тиімділігіне эсер етпейдİ *30+. Менструация алды синдром. Менструация алды синдромды емдеу тиімділігін анықтауға арналған клиникалық зерттеулердің сыни талдауы жоспарлау және нәтижелерді бағалаудың сэйкес келмейтİн әдістерін қолданудың кемшіліктерін керсетті *31+. Қарт жастағы адамдарды психометриялық тестілеу. Психометриялық тестілеудің қысқа шкаласын қолдану мүмкіншіліктері керсетілді, сол арқылы науқасқа және дәрігерге шараны жеңілдеген нүсқасы үсынылды [33].

ӘДЕБИЕТТЕР ТІЗІМІ

1. Evidence-based medicine. JAMA, 1992. - 268. - Р. 2420-2425.

2. Collins R., Gray R., Godwin J., Peto R. Avoidance of large biases in the assessment of moderate treatment effects - the need for systematic overviews. - Stat. Med., 1987. - 6. - Р. 245-250.

3. Amman Е., Lau J., Kupelnick B. et al. A comparison of results of meta-analyses of randomized controlled irials and recommendations of clinical experts. JAMA,1992, 268, 240-248.

4. Oxman A., Guyall G. Guidelines for reading literature reviews. Can. Med. Assoc. J., 1988. - 138. - Р. 697-703.

5. Glass G. Primary, secondary and meta-analysis of research. Educ. Res., 1976. - 5. -Р. 3-9.

6. Herxhcimer A. Systematic reviews of RCTs: how pharmaceutical physicians and colleagues can contribute. Pharm. Med., 1994. - 8. - Р. 43-48.

7. Fredriksson T., Pettersson U. Severe psoriasis - oral therapy with a new retinoid. Dermatoclinica, 1978. - 157. - Р. 238-244.

8. Hetherington T., Chalmers I., Dickersin К., Meinert С. Retrospective and prospective identification of controlled trials: lessons from a survey of obstetricians and paediatricians. Pediatrics, 1989. - 84. - Р. 374-380.

9. Shapiro S. Meta-analysis/meta-analysis point/counterpoint: meta-analysis of observational studies. Am. J. Epidemiol., 1994. - 140. - Р. 771778.

10. Chalmers J. Improving the quality and dissemination of reviews of clinical research. In: Lock S. (editor). The future of medical journals. London: BMA, 1991. - P. 127-146.

11. Slavin R. Best evidence synthesis: an intelligent alternative to meta-analysis. J. Clin. Epidemiol., 1995. - 48. - Р. 9-18.

12. Der Simonian R., Laird N. Meta-analysis ol clinical trials. //Controlled Clinical Trials, 1986. - №7. - Р. 177-188.

13. Dear K. Iterative generalized least-squares for meta-analysis of survival data at multiple times. //Biometrics, 1994. - №50. - Р. 989-1002.

14. Tweedie R., Rengersen K. Meta-analytic approaches to dose-response relationships. Stat. Med., 1995. - 14. - Р. 545-569.

15. Irwig L., MaCaskill P., Glasziou P., Fahey M. Meta-analytic methods for diagnostic test-accuracy. J. Clin. Epidemiol., 1995. - 48. - Р. 119-130.

16. Zhang W., Li Wan Po A. The effectiveness of topically applied capsaicin. A meta-analysis. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1994. - 46. - Р. 517-522.

17. Cook R., Sackett D. The number needed to treat: a clinically useful measure of treat-ment effect. Br. Med. J., 1995. - 310. - Р. 452-454.

18. Lau J., Amman E., Jimenez-Silva J. et al. Cumulative meta-analysis of therapeutic irials for myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 1992. - 327. - Р. 248-254.

19. Margitic S., Morgan T., Sager M., Eurberg C. Lessons learned from a prospective meta-analysis. J. Am. Geriatr. Soc., 1995. - 43. - Р. 435-439.

20. Stewart L., Parmar M. Meta-analysis of the literature or of individual patient data: is there a difference. Lancet, 1993. - 341. - Р. 418-422.

21. Light R., Smith P. Accumulating evidence: procedures for resolving contradictions among different research studies. Harvard Ed. Rev., 1971. - 4. - Р. 429-471.

22. Lyengar S., Greenhouse J. Selection models and the file drawer problem. Stat. Sci., 1988. - 3. - Р. 109-135.

23. Eysenck H. Meta-analysis and its problems. Br. Med. J., 1994. - 309. - Р. 789-792.

24. Cook D., Guyatt G., Ryan G. et al. Should unpublished data be included in meia-analyses? JAMA, 1993. - 269. - Р. 2749-2753.

25. Egger M., Smith G. Misleading meta-analysis. Lessons from “an effective, safe, simple” intervention that wasn't. Br. Med. J., 1995. - 310. - Р. 372-374.

26. Greenland S. Can meta-analysis be salvaged? Am. J. Epidemiol., 1994. - 140. - Р. 783-787.

27. Chalmers J., Dickersin K., Chalmers T. Getting to grips with Archie Cochrane's agenda. Br. Med. J., 1994. - 305. - Р. 786-788.

28. The Cochrane database of systematic reviews. London: BMJ Publishing Group and Update Software, 1995.

29. Li Wan Po A. Fluoxetine and suicide: meta analysis and Monte Carlo simulations. Pharmacoepidemiol. Drug Safety, 1993. - 2. - Р. 79-84.

30. Li Wan Po A. Transdermal nicotine in smoking cessation: A meta-analysis. Eur. J. Clin. Pharmacol., 1993. - 45. - Р. 519-528.

31. Budeiri D., Li Wan Po A., Dornan J. Clinical trials of treatments of premenstrual syndrome: entry criteria and scales for measuring treatment outcomes. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1994. - 101. - Р. 689-695.

32. Delargy P., Li Wan Po A. Are terfenadine and astemizole non-sedative antihislamine compounds? A meta-analysis. Pharmacoepidemiol. Drug Safety, 1992. - 1. - Р. 299-319.

33. Johnston B., Scott N., Li Wan Po A. et al. Psychometric profiling of the elderly using the Cambridge Cognitive Examination. Ann. Pharmacother., 1995. - 29. - Р. 982-987.